清華新聞網(wǎng)11月6日電 宿主和病原體之間存在復(fù)雜的“攻防博弈”和“協(xié)同進(jìn)化”，這是所有生命體與病原體相互作用的永恒主題。其中的核心機(jī)制與理論模型一直是生命科學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。在復(fù)雜的宿主-病原互作體系中，病原體往往通過(guò)多種效應(yīng)因子（effectors）負(fù)向調(diào)控宿主的天然免疫反應(yīng)，而宿主則通過(guò)多樣的免疫機(jī)制抵御病原入侵。
近年來(lái)，cGAS-STING天然免疫信號(hào)通路被證實(shí)是機(jī)體感知胞內(nèi)雙鏈DNA并激活I(lǐng)型干擾素免疫應(yīng)答的關(guān)鍵通路。該通路的核心組分常受到病原體多種免疫負(fù)調(diào)控機(jī)制的抑制。其中，cGAMP作為cGAS-STING通路的第二信使，能夠被病原體分泌的cGAMP降解酶所分解，例如痘病毒的效應(yīng)蛋白Poxin。在此基礎(chǔ)上，領(lǐng)域內(nèi)提出了一個(gè)重要假設(shè)：病原體入侵是否會(huì)誘導(dǎo)宿主自身產(chǎn)生cGAMP降解酶？
近日，清華大學(xué)藥學(xué)院張從剛團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，各種常見(jiàn)的病毒（包括HSV-1、PRV、VACV、VSV、SeV等DNA病毒和RNA病毒）都能夠誘導(dǎo)鞘磷脂磷酸二酯酶酸性樣蛋白3B（SMPDL3B）在各種不同細(xì)胞和小鼠中的穩(wěn)定表達(dá)；同時(shí)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，各種常見(jiàn)的靶向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)染試劑（比如PEI和Lipofectamine）和脂質(zhì)體（比如LNG）同樣能夠誘導(dǎo)SMPDL3B的表達(dá)和積累。SMPDL3B是一種GPI錨定的膜定位蛋白（同樣的TLR4通路中的CD14也是一種GPI蛋白），它能夠通過(guò)內(nèi)吞途徑被降解，從而維持非常低的蛋白表達(dá)。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提示SMPDL3B作為一種此前研究較少的GPI錨定蛋白，可感知病毒入侵時(shí)和膜擾動(dòng)時(shí)的細(xì)胞膜完整性變化，進(jìn)而被穩(wěn)定表達(dá)發(fā)揮作用。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明，功能層面，DNA病毒誘導(dǎo)的SMPDL3B可促進(jìn)病毒感染；而在體外實(shí)驗(yàn)和小鼠模型中，SMPDL3B缺失均會(huì)抑制病毒增殖。此外，SMPDL3B能夠抑制DNA病毒誘導(dǎo)的cGAS-STING信號(hào)通路及下游天然免疫應(yīng)答。機(jī)制上，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)SMPDL3B具備cGAMP水解酶活性，病毒通過(guò)誘導(dǎo)SMPDL3B表達(dá)減弱cGAS-STING信號(hào)，進(jìn)而增強(qiáng)自身感染。結(jié)構(gòu)與功能分析進(jìn)一步表明，cGAMP誘導(dǎo)的SMPDL3B二聚化是其水解酶活性的關(guān)鍵。與此一致，破壞二聚化的突變體可顯著降低SMPDL3B水解cGAMP的能力。后續(xù)功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SMPDL3B在體外和體內(nèi)均可高效降解cGAMP。單純皰疹病毒（HSV-1）感染后，SMPDL3B缺失會(huì)導(dǎo)致cGAMP積累增加，并放大cGAS-STING信號(hào)，進(jìn)而降低病毒的增殖。綜上，該研究揭示了SMPDL3B是一種響應(yīng)膜完整性的宿主cGAMP水解酶。該研究揭示了一種新型病毒免疫逃逸策略，同時(shí)闡明了通過(guò)SMPDL3B介導(dǎo)的cGAMP水解來(lái)調(diào)控cGAS-STING信號(hào)的負(fù)向調(diào)節(jié)機(jī)制。
病毒侵染誘導(dǎo)的GPI蛋白SMPDL3B抑制cGAS-STING天然免疫
該研究揭示了一條此前未被發(fā)現(xiàn)的調(diào)控通路：宿主酶SMPDL3B通過(guò)降解cGAMP，將普遍存在的膜應(yīng)激與cGAS-STING天然免疫信號(hào)調(diào)控關(guān)聯(lián)起來(lái)。該發(fā)現(xiàn)不僅拓展了對(duì)感染過(guò)程中天然免疫調(diào)控機(jī)制的認(rèn)知，也為感染、炎癥及自身免疫性疾病等相關(guān)領(lǐng)域的研究提供了新的視角。值得注意的是，SMPDL3A與SMPDL3B這兩種蛋白酶分別在不同刺激條件下被激活：SMPDL3A響應(yīng)LXR脂代謝信號(hào)，而SMPDL3B則響應(yīng)細(xì)胞膜完整性改變信號(hào)；這一現(xiàn)象體現(xiàn)了機(jī)體在動(dòng)態(tài)過(guò)程中實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)和系統(tǒng)性調(diào)控的機(jī)制。
研究成果以“病毒感染介導(dǎo)細(xì)胞膜完整性改變，激活SMPDL3B通過(guò)降解cGAMP負(fù)調(diào)控cGAS-STING免疫信號(hào)”（Membrane integrity changes upon viral infection activate sphingomyelinase SMPDL3B to restrict cGAS-STING signaling via cGAMP degradation）為題，于10月31日發(fā)表于《免疫》（Immunity）。
清華大學(xué)藥學(xué)院研究員張從剛為論文通訊作者，張從剛課題組博士后王志萌、2021級(jí)博士生侯燕飛為論文第一作者。
研究得到北京市自然科學(xué)基金、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)博士后科學(xué)基金、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、膜生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、山西醫(yī)科大學(xué)-清華大學(xué)前沿醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心、清華大學(xué)自主科研篤實(shí)專(zhuān)項(xiàng)的資助。
論文鏈接：
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00461-3
供稿：藥學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
