清華新聞網(wǎng)12月4日電 機(jī)械門(mén)控PIEZO離子通道是生物體內(nèi)一類(lèi)關(guān)鍵的機(jī)械力受體，能將機(jī)械力刺激轉(zhuǎn)化為細(xì)胞的電化學(xué)信號(hào)。它們參與介導(dǎo)多種核心的生理過(guò)程，與多種人類(lèi)疾病密切相關(guān)。
近日，清華大學(xué)藥學(xué)院肖百龍教授課題組報(bào)道了PIEZO通道如何憑借一種“彈簧樣”結(jié)構(gòu)元件與力學(xué)機(jī)制，精準(zhǔn)調(diào)控其快速激活與失活，并決定其隨機(jī)性的單通道開(kāi)放與關(guān)閉的電生理特性。該工作不僅深化了對(duì)PIEZO通道工作機(jī)制的理解，而且提出了離子通道在單分子水平的“隨機(jī)性”行為由其內(nèi)在結(jié)構(gòu)機(jī)制決定的新觀(guān)點(diǎn)。
在全細(xì)胞電生理記錄模式下，PIEZO1通道能夠快速響應(yīng)機(jī)械力刺激并產(chǎn)生宏觀(guān)電流（圖D中mPIEZO1藍(lán)線(xiàn)部分），隨后迅速衰減進(jìn)入失活狀態(tài)（圖D中mPIEZO1紅線(xiàn)部分）。而在單通道水平，PIEZO1則表現(xiàn)出反復(fù)隨機(jī)的開(kāi)放與關(guān)閉行為（圖D中mPIEZO1左下）。值得注意的是，在持續(xù)機(jī)械力刺激下，這種單通道的開(kāi)放與關(guān)閉行為持續(xù)存在且無(wú)明顯失活，呈現(xiàn)典型的“隨機(jī)性”單分子行為。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用果蠅PIEZO通道與小鼠PIEZO1通道在電生理性質(zhì)上的顯著差異（圖D，dPIEZO），構(gòu)建了二者連接器互換的嵌合體載體。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，連接器的互換導(dǎo)致了相應(yīng)電生理特性的互換。通過(guò)系統(tǒng)性的定點(diǎn)突變及電生理功能驗(yàn)證，研究確定了OC-linker兩端的特定氨基酸殘基（I2213和D2225）以及S-linker上的S-helix結(jié)構(gòu)和G2465鉸鏈位點(diǎn)共同參與調(diào)控通道的失活與激活過(guò)程（圖D）。
通過(guò)引導(dǎo)分子動(dòng)力學(xué)模擬（steered molecular dynamics, SMD）、計(jì)算及結(jié)構(gòu)分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)OC-linker和S-linker在門(mén)控過(guò)程中表現(xiàn)出熵彈簧的特性。定量分析表明，三對(duì)OC-linker和S-linker在門(mén)控過(guò)程中所需的總能量約為4.8kBT，接近環(huán)境熱能的量級(jí)。
綜上，該研究提出了PIEZO通道失活和隨機(jī)單通道門(mén)控的彈簧樣力學(xué)作用機(jī)制。該機(jī)制的核心在于，OC-linker和S-linker作為熵彈簧，位于通道頂部的帽狀結(jié)構(gòu)與跨膜孔道之間。當(dāng)機(jī)械力使帽狀結(jié)構(gòu)下移、槳葉區(qū)展平時(shí)，連接器從伸展的高熵狀態(tài)轉(zhuǎn)換為壓縮的低熵狀態(tài)，儲(chǔ)存彈性勢(shì)能，從而打開(kāi)孔道，引發(fā)通道激活；隨后，被壓縮的連接器傾向于恢復(fù)其伸展?fàn)顟B(tài)，將帽狀結(jié)構(gòu)推回，促使帽狀結(jié)構(gòu)閘門(mén)關(guān)閉，通道快速失活。而在環(huán)境熱力學(xué)擾動(dòng)下，處于上移狀態(tài)的帽狀結(jié)構(gòu)和伸展的連接器能再次下移和壓縮，重新打開(kāi)帽狀結(jié)構(gòu)閘門(mén)，使通道再次開(kāi)放。這種彈簧式的壓縮-釋放機(jī)制使通道在穩(wěn)態(tài)張力和環(huán)境熱能作用下能實(shí)現(xiàn)可重復(fù)的開(kāi)啟-關(guān)閉循環(huán)，并決定了其隨機(jī)而可控的單通道開(kāi)關(guān)特性（圖A、B）。
該研究揭示的PIEZO通道基于“彈簧樣”連接器的力學(xué)機(jī)制可能普遍適用于多種離子通道的門(mén)控過(guò)程。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)而提出新觀(guān)點(diǎn)，認(rèn)為離子通道在單分子水平的“隨機(jī)性”開(kāi)放與關(guān)閉行為是由其內(nèi)在結(jié)構(gòu)機(jī)制所決定的。
PIEZO通道門(mén)控過(guò)程、“彈簧樣”門(mén)控機(jī)制、連接器結(jié)構(gòu)序列和電生理性質(zhì)
研究成果以“機(jī)械門(mén)控PIEZO通道以一種彈簧樣的力學(xué)機(jī)制實(shí)現(xiàn)快速失活和隨機(jī)性的單通道門(mén)控”（Spring-like mechanics enable rapid inactivation and stochastic single-channel gating of the mechanically activated PIEZO channel）為題，以研究長(zhǎng)文形式于11月26日發(fā)表于《細(xì)胞報(bào)告》（Cell Reports）。
清華大學(xué)藥學(xué)院教授肖百龍為論文通訊作者，肖百龍教授課題組2025屆博士畢業(yè)生劉文豪為論文第一作者。
研究得到國(guó)家科技部2030科技創(chuàng)新-“腦科學(xué)與類(lèi)腦研究”重大項(xiàng)目、新基石研究員項(xiàng)目、北京市卓越學(xué)者項(xiàng)目和深圳市醫(yī)學(xué)研究專(zhuān)項(xiàng)等的支持，同時(shí)得到清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京市生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、膜生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院的支持。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01387-7
供稿：藥學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
