清華新聞網(wǎng)12月4日電 當(dāng)分子馬達(dá)驅(qū)動(dòng)蛋白（Kinesin）在細(xì)胞中被錯(cuò)誤激活時(shí)，會(huì)引發(fā)異常運(yùn)輸，從而促發(fā)包括肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）在內(nèi)的多種遺傳疾病。揭示分子馬達(dá)區(qū)域性運(yùn)動(dòng)機(jī)制將為相關(guān)疾病的治療提供新的理論依據(jù)。在模式生物秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)的嗅覺(jué)纖毛中，驅(qū)動(dòng)蛋白kinesin-II與OSM-3以分段協(xié)作的方式運(yùn)輸IFT復(fù)合物：近端雙聯(lián)體微管主要由kinesin-II驅(qū)動(dòng)，遠(yuǎn)端單聯(lián)體微管則由OSM-3接力完成。然而，kinesin-II是如何被嚴(yán)格限制在嗅覺(jué)纖毛中段，從而避免進(jìn)入遠(yuǎn)端區(qū)域，其分子機(jī)制尚不清晰。
北京時(shí)間11月21日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院歐光朔教授課題組在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, PNAS）發(fā)表題為“Joubert綜合征相關(guān)蛋白JBTS-26界定纖毛驅(qū)動(dòng)蛋白的區(qū)室化運(yùn)動(dòng)”（Joubert syndrome 26 protein enforces compartmentalized motility of a ciliary kinesin）的研究論文，揭示了JBTS-26通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合機(jī)制促進(jìn)kinesin-II在雙聯(lián)體微管上與IFT復(fù)合物解離，進(jìn)而限制kinesin-II進(jìn)入纖毛遠(yuǎn)端，調(diào)控kinesin-II在纖毛內(nèi)的區(qū)室化運(yùn)動(dòng)。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)遺傳篩選和顯微成像發(fā)現(xiàn)，在jbts-26突變的線(xiàn)蟲(chóng)中，原本應(yīng)停留在纖毛中段的kinesin-II會(huì)異常闖入遠(yuǎn)端，進(jìn)而降低該區(qū)域IFT的運(yùn)輸效率。研究顯示，JBTS-26蛋白依靠其C端結(jié)構(gòu)域特異定位在纖毛中段的雙聯(lián)體微管上，不隨驅(qū)動(dòng)蛋白或貨物移動(dòng)，并且能直接與體外純化的雙聯(lián)體軸絲微管互作，卻不與單聯(lián)體微管結(jié)合。生化實(shí)驗(yàn)揭示，JBTS-26能通過(guò)直接與KAP-1（kinesin-II的組成部分）相互作用，將其從IFT復(fù)合物核心成分OSM-5/IFT88上“解離”，相當(dāng)于在纖毛中段設(shè)置了一道“路障”，強(qiáng)制讓kinesin-II在此下車(chē)。為驗(yàn)證這一模型，研究人員利用kinesin-II和OSM-3不同的運(yùn)動(dòng)速度，在體內(nèi)分別檢測(cè)了JBTS-26缺失或過(guò)量時(shí)IFT的運(yùn)輸速率變化。結(jié)果顯示：在jbts-26突變體中，由于運(yùn)動(dòng)更慢的kinesin-II異常進(jìn)入遠(yuǎn)端，使IFT在遠(yuǎn)端被拖慢；而在JBTS-26過(guò)量表達(dá)時(shí)，kinesin-II提前大量脫離，導(dǎo)致IFT在纖毛中段的運(yùn)動(dòng)速度顯著提升。
JBTS-26定位在纖毛中段的雙聯(lián)體微管，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性蛋白質(zhì)互作促進(jìn)Kinesin-II從IFT復(fù)合物解離
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授歐光朔為論文通訊作者，生命科學(xué)學(xué)院博士后王時(shí)敏為論文第一作者，生命科學(xué)學(xué)院博士后李明、2020級(jí)博士生陳廣涵、博士后陳哲和2022級(jí)博士生雷柯欣參與了部分工作。研究得到清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院、科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委等相關(guān)機(jī)構(gòu)以及錢(qián)塘冠名教授項(xiàng)目的支持與資助。
論文鏈接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2504374122
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
