清華新聞網(wǎng)12月5日電 帕金森癥（Parkinson’s disease, PD）是僅次于阿爾茨海默癥的全球第二大常見(jiàn)神經(jīng)退行性疾病。隨著全球人口老齡化加劇，帕金森癥的發(fā)病率逐年升高，對(duì)個(gè)人及社會(huì)都帶來(lái)重大挑戰(zhàn)。帕金森癥的病因復(fù)雜，遺傳因素在其中扮演重要角色。近年來(lái)多項(xiàng)研究鑒定出與帕金森癥相關(guān)的若干基因，其中PINK1（PTEN induced putative kinase 1）尤為關(guān)鍵。PINK1基因突變可導(dǎo)致常染色體隱性遺傳的帕金森癥，并與多種神經(jīng)精神癥狀相關(guān)。
12月1日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心隋森芳院士課題組與天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院梅坤榮教授課題組合作在《自然·通訊》（Nature Communications）在線(xiàn)發(fā)表題為“Hsp90機(jī)器調(diào)控PINK1的分子機(jī)制”（Molecular mechanism of PINK1 regulation bythe Hsp90 machinery）的研究論文，報(bào)道了PINK1與Hsp90及其輔因子CDC37、FKBP51形成的多種復(fù)合物結(jié)構(gòu)，為深入理解Hsp90分子伴侶調(diào)控激酶的作用機(jī)制提供了重要依據(jù)。
研究人員通過(guò)在293F細(xì)胞中過(guò)表達(dá)人源胞質(zhì)PINK1，成功獲得了其與內(nèi)源Hsp90、CDC37、FKBP51結(jié)合的蛋白復(fù)合物。他們進(jìn)一步利用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)解析了三種復(fù)合物結(jié)構(gòu)：分辨率為2.84?的Hsp90-Cdc37-PINK1復(fù)合物、分辨率為6?的Hsp90-FKBP51-PINK1復(fù)合物以及分辨率為2.98?的Hsp90- PINK1復(fù)合物（圖1）。
圖1.（A）Hsp90-CDC37-PINK1復(fù)合物電鏡密度圖（B）Hsp90-FKBP51-PINK1復(fù)合物電鏡密度圖（C）Hsp90-PINK1復(fù)合物電鏡密度圖（D）復(fù)合物中ADP密度圖
CDC37能夠特異性識(shí)別并結(jié)合未完全折疊的激酶，將其招募到Hsp90復(fù)合物中，因此Hsp90-CDC37-PINK1復(fù)合物代表了PINK1的“加載狀態(tài)”（loading state）（圖1A）。FKBP51具有脯氨酸順?lè)串悩?gòu)酶活性，能夠促進(jìn)蛋白質(zhì)折疊。該研究首次發(fā)現(xiàn)FKBP51能夠調(diào)控PINK1，形成PINK1處于N端折疊狀態(tài)（folding state）的Hsp90-FKBP51-PINK1復(fù)合物（圖1B）。同時(shí)，該研究首次捕獲到PINK1的N端折疊完成、僅與Hsp90結(jié)合而不含其他輔因子的二元復(fù)合物Hsp90-PINK1的結(jié)構(gòu)（圖1C）。結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，在解析的三種結(jié)構(gòu)中，內(nèi)源的Hsp90均結(jié)合有ADP，表明閉合構(gòu)象的Hsp90二聚體形成過(guò)程伴隨ATP的消耗（圖1D）。進(jìn)一步生化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Hsp90及其輔因子對(duì)PINK1的調(diào)控發(fā)生在PINK1定位至線(xiàn)粒體、經(jīng)TOM復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)、N端被切除并釋放到細(xì)胞質(zhì)之后。值得注意的是，釋放到細(xì)胞質(zhì)中的PINK1具有催化活性。通過(guò)深入的結(jié)構(gòu)與功能分析，研究團(tuán)隊(duì)提出了Hsp90機(jī)器調(diào)控PINK1成熟的分子模型（圖2）。該研究揭示了PINK1蛋白成熟過(guò)程的全新調(diào)控機(jī)制，并補(bǔ)全了Hsp90分子機(jī)器在激酶折疊途徑中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，不僅深化了對(duì)Hsp90工作機(jī)制的理解，也為帕金森癥的靶向藥物研發(fā)提供了新的理論依據(jù)。
圖2. Hsp90機(jī)器調(diào)控PINK1的模式圖
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院隋森芳院士和天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授梅坤榮為論文共同通訊作者，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后田旭陽(yáng)、蘇家躍（已出站）為論文共同第一作者。
研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、?天津市青年人才托舉工程項(xiàng)目等的資金支持，并得到國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（北京）設(shè)施清華基地的設(shè)施支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-65859-w
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
