清華新聞網(wǎng)12月11日電 21世紀(jì)以來(lái)，腫瘤免疫治療迎來(lái)重大突破，已經(jīng)成為癌癥治療體系中不可或缺的一部分，并持續(xù)為患者帶來(lái)新的希望。然而，臨床應(yīng)用中，仍有大量的患者不能在腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲益。靶向先天免疫系統(tǒng)被認(rèn)為是提升檢查點(diǎn)抑制劑療效的關(guān)鍵方向之一，天然免疫激動(dòng)劑（如TLR激動(dòng)劑、STING激動(dòng)劑）正逐漸成為繼抗體與細(xì)胞治療之后的重要力量。
12月10日，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院邵峰實(shí)驗(yàn)室以“胞質(zhì)細(xì)菌受體ALPK1激動(dòng)劑誘導(dǎo)抗腫瘤免疫”（Agonists for cytosolic bacterial receptor ALPK1 induce antitumour immunity）為題在《自然》（Nature）上發(fā)表研究論文。繼TLR和STING激動(dòng)劑后，該研究首次提出激活胞質(zhì)模式識(shí)別受體ALPK1能夠誘導(dǎo)高效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，并展示其作為免疫治療新靶點(diǎn)的潛在應(yīng)用價(jià)值。
研究伊始，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，給小鼠注射ADP-Hep，或用ADP-Hep體外處理小鼠BMDM、人PBMC細(xì)胞，均可檢測(cè)到CXCL10、CCL2等多種細(xì)胞因子和趨化因子的轉(zhuǎn)錄上調(diào)及分泌增加。隨后，研究人員在多種小鼠腫瘤模型（B16F10-OVA黑色素瘤、MC38結(jié)腸癌、Hepa1-6肝細(xì)胞癌等）中發(fā)現(xiàn)，瘤內(nèi)注射ALPK1的天然激動(dòng)劑ADP-Hep能夠有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)。在A(yíng)LPK1基因敲除（Alpk1-/-）小鼠中ADP-Hep的治療效果完全消失，說(shuō)明這一抗腫瘤效果依賴(lài)于小鼠自身的ALPK1。
圖1.ALPK1激活驅(qū)動(dòng)小鼠抗腫瘤反應(yīng)
然而，天然的ADP-Hep作為藥物分子易被水解，穩(wěn)定性不佳。為解決這些問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了一系列ADP-Hep衍生物。其中，將腺苷替換為尿苷并引入硫代磷酸修飾的UDSP-Heptose（UDSP-Hep）脫穎而出。在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中，UDSP-Hep均展示了良好的穩(wěn)定性和更強(qiáng)的生物學(xué)活性。
圖2.ALPK1激動(dòng)劑ADP-Hep與UDSP-Hep的化學(xué)結(jié)構(gòu)比較
隨后，研究團(tuán)隊(duì)使用激動(dòng)活性更強(qiáng)的UDSP-Hep進(jìn)行進(jìn)一步研究。在多種皮下及原位小鼠腫瘤模型中，低劑量的UDSP-Hep即可引起腫瘤的生長(zhǎng)抑制或清除。此外，研究還證實(shí)UDSP-Hep在A(yíng)LPK1人源化小鼠模型中也有效，提示其未來(lái)應(yīng)用于臨床患者的潛力。
圖3.ALPK1激動(dòng)劑UDSP-Hep抑制腫瘤生長(zhǎng)并誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫記憶
為深入揭示UDSP-Hep的作用機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)腫瘤和腫瘤引流淋巴結(jié)（tdLN）進(jìn)行了系統(tǒng)的免疫學(xué)分析和探索?？贵w中和實(shí)驗(yàn)及基因敲除小鼠模型顯示，UDSP-Hep的抗腫瘤效果依賴(lài)于CD8+T細(xì)胞、經(jīng)典1型樹(shù)突狀細(xì)胞（cDC1s）和巨噬細(xì)胞，同時(shí)也依賴(lài)于CXCL10和CCL2兩種趨化因子。骨髓移植實(shí)驗(yàn)表明，造血細(xì)胞的ALPK1在UDSP-Hep發(fā)揮抗腫瘤功能的時(shí)候是必須的。
機(jī)制上，UDSP-Hep能夠增強(qiáng)cDC1對(duì)腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞的交叉提呈和活化。UDSP-Hep處理后，cDC1s表面CD80、CD86、CD40等共刺激分子表達(dá)上調(diào)，體外實(shí)驗(yàn)中，低濃度的UDSP-Hep就能夠激活cDC1，完成抗原提呈及對(duì)na?veCD8+T細(xì)胞活化的過(guò)程。過(guò)繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)直接證明，經(jīng)過(guò)UDSP-Hep治療的小鼠腫瘤淋巴結(jié)中，腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞具備更強(qiáng)的抗腫瘤能力。通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序和流式分析技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，UDSP-Hep處理后的腫瘤微環(huán)境向促炎和抗腫瘤的狀態(tài)轉(zhuǎn)變。尤為關(guān)鍵的是，UDSP-Hep治療使腫瘤內(nèi)終末耗竭（Ttex）CD8+T細(xì)胞的比例降低，同時(shí)增加了祖細(xì)胞樣耗竭（Tpex）CD8+T細(xì)胞的比例，這些數(shù)據(jù)提示腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞能夠產(chǎn)生更強(qiáng)且更持續(xù)的抗腫瘤效果。
圖4.UDSP-Hep誘導(dǎo)潛在毒性因子的能力顯著低于TLR7和STING激動(dòng)劑
綜上所述，該研究首次系統(tǒng)性地研究了ALPK1信號(hào)通路在抗腫瘤免疫中的作用，并展示出ALPK1激動(dòng)劑的以下特征與優(yōu)勢(shì)：強(qiáng)大的先天免疫刺激能力，促進(jìn)腫瘤抗原呈遞與適應(yīng)性免疫激活，與檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同放大療效，有望克服STING/TLR激動(dòng)劑的部分不足。這些發(fā)現(xiàn)為癌癥免疫治療提供了一個(gè)全新的方向。
清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院教授邵峰為論文通訊作者，邵峰實(shí)驗(yàn)室田笑影博士和2022級(jí)博士生劉佳琪為論文第一作者。
研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院和騰訊新基石研究員等項(xiàng)目支持，研究在北京生命科學(xué)研究所完成。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09828-9
供稿：生物醫(yī)學(xué)交叉研究院
編輯：李華山
審核：郭玲
