清華新聞網(wǎng)12月15日電 蛋白質(zhì)分泌是一種進(jìn)化上十分保守的細(xì)胞間通訊機(jī)制，關(guān)于信號(hào)肽導(dǎo)向的經(jīng)典蛋白分泌已有深入的研究，其關(guān)鍵內(nèi)容已經(jīng)被寫(xiě)入細(xì)胞生物學(xué)教科書(shū)。但在經(jīng)典分泌途徑被發(fā)現(xiàn)的三十多年后，研究人員才開(kāi)始逐步認(rèn)識(shí)到多種不具有信號(hào)肽的蛋白可通過(guò)不依賴(lài)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體經(jīng)典膜泡運(yùn)輸系統(tǒng)的方式釋放到細(xì)胞外，統(tǒng)稱(chēng)為非經(jīng)典蛋白分泌（Unconventional Protein Secretion, UcPS）。這些非經(jīng)典分泌貨物參與多種生物學(xué)過(guò)程，與多種人類(lèi)重大疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。然而，細(xì)胞內(nèi)上千種非經(jīng)典分泌蛋白是如何選擇性地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)膜泡載體進(jìn)而釋放到細(xì)胞外的這一關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題仍不清晰。
12月9日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院葛亮課題組和藥學(xué)院張敏課題組在《細(xì)胞生物學(xué)期刊》（Journal of Cell Biology）上發(fā)表了題為“TMED家族在囊泡依賴(lài)的非經(jīng)典分泌途徑中調(diào)控多種貨物的轉(zhuǎn)運(yùn)”(TMEDs mediate versatile cargo transport in vesicle-dependent unconventional secretion) 的研究論文。在課題組前期發(fā)現(xiàn)的THU（TMED10-channeledUcPS）通路的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步揭示了TMED蛋白家族的多個(gè)成員可以選擇性調(diào)控貨物的跨膜運(yùn)輸和非經(jīng)典分泌，并闡明了寡聚化狀態(tài)的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換是TMED家族介導(dǎo)非經(jīng)典分泌的關(guān)鍵機(jī)制。
研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)TMED蛋白家族的多個(gè)成員都具有介導(dǎo)非經(jīng)典分泌的活性，隨后通過(guò)大規(guī)模的高精度分泌組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)不同TMED蛋白對(duì)于不同貨物具有特異的選擇性。TMED家族成員能夠直接在體外和體內(nèi)介導(dǎo)非經(jīng)典分泌貨物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入囊泡，這一過(guò)程發(fā)生于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間體（ER-Golgi intermediate compartment, ERGIC）上。進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TMED蛋白的胞質(zhì)側(cè)結(jié)構(gòu)域（cytoplasmictail, CT）可以選擇性地結(jié)合細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的非經(jīng)典分泌貨物，從而介導(dǎo)其選擇性地跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，這一選擇性識(shí)別—選擇性跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)—選擇性分泌是TMED家族貨物選擇性的關(guān)鍵機(jī)理（圖1）。
圖1.TMED家族選擇性調(diào)控蛋白非經(jīng)典分泌
TMED家族可以分成四個(gè)亞家族，之前的研究揭示TMED四個(gè)亞家族的各一個(gè)成員在細(xì)胞內(nèi)可以形成異源四聚體，這對(duì)于其自身的穩(wěn)定性和GPI錨定蛋白從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輸出至關(guān)重要。然而，TMED蛋白在非經(jīng)典分泌中以同源多聚體發(fā)揮功能，這意味著TMED蛋白存在著重要的寡聚化動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換機(jī)制從而實(shí)現(xiàn)不同的生物學(xué)功能。研究人員通過(guò)多種方法揭示了亞細(xì)胞定位直接調(diào)控TMED蛋白寡聚化轉(zhuǎn)換從而適應(yīng)其功能轉(zhuǎn)變，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)TMED蛋白傾向于形成異源四聚體從而介導(dǎo)特定蛋白（如：GPI錨定蛋白）的經(jīng)典運(yùn)輸，而在ERGIC上，TMED蛋白受到ERGIC多種特異因子的協(xié)同調(diào)控，更傾向于形成由非經(jīng)典貨物誘導(dǎo)并穩(wěn)定的同源寡聚體從而實(shí)現(xiàn)貨物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的功能。這一機(jī)制確保了TMED蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)器的形成和開(kāi)放只能在特定亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)和非經(jīng)典分泌貨物存在的條件下，有效避免了對(duì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的潛在不利影響（圖2）。
圖2.亞細(xì)胞定位調(diào)控TMED蛋白的寡聚化動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換以適應(yīng)不同的生物學(xué)功能
綜上所述，該工作發(fā)現(xiàn)了TMED家族的多個(gè)成員可以選擇性調(diào)控非經(jīng)典分泌貨物的跨膜運(yùn)輸和釋放，為細(xì)胞內(nèi)上千種非經(jīng)典分泌貨物在不同生理和病理?xiàng)l件下的選擇性釋放提供了新的見(jiàn)解。通過(guò)這一研究，THU通路的定義可以進(jìn)一步擴(kuò)展成為T(mén)MED家族介導(dǎo)的非經(jīng)典分泌（TMEDs-channeledUcPS）。此外，該研究還揭示了TMED蛋白在不同亞細(xì)胞定位的寡聚化和功能轉(zhuǎn)換機(jī)理，詮釋了TMED蛋白的動(dòng)態(tài)性和多功能性。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2024屆博士畢業(yè)生鄭健飛（現(xiàn)為清華大學(xué)博士后）和2024屆博士畢業(yè)生王浩棟（現(xiàn)為康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后）為論文共同第一作者，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副教授葛亮和藥學(xué)院副教授張敏為論文共同通訊作者。此外，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后孫瑜昕、教授鄧海騰和清華大學(xué)蛋白質(zhì)研究技術(shù)中心為研究提供了大力支持，清華大學(xué)藥學(xué)院2021級(jí)博士生鄧星，2022級(jí)博士生常沛、朱琳，2024級(jí)博士生彭東，藥學(xué)院博士后張李京堯，北京大學(xué)2022級(jí)博士生朱康凌為研究提供了重要幫助。研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、新基石基金等的支持。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1083/jcb.202503075
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
