清華新聞網(wǎng)2月6日電 為了擁有靈活的智能，大腦不僅需要“記住”，也需要“遺忘”。長(zhǎng)期以來(lái)，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域主要關(guān)注記憶是如何被編碼和存儲(chǔ)的。特定的一群被稱(chēng)作記憶印跡細(xì)胞（engram cells，通常以即刻早期基因Fos標(biāo)記）的神經(jīng)元群體的重激活，被認(rèn)為是記憶提取的基礎(chǔ)。然而，生物學(xué)記憶并非一成不變的機(jī)械記錄，而是能夠根據(jù)環(huán)境變化靈活調(diào)整的動(dòng)態(tài)過(guò)程。主動(dòng)遺忘（Active Forgetting）作為記憶靈活性的一種重要形式，不僅是清除冗余信息的過(guò)程，更是大腦進(jìn)行情緒調(diào)節(jié)和認(rèn)知更新的關(guān)鍵。雖然已有研究表明海馬體Rac1活性在主動(dòng)遺忘中扮演關(guān)鍵角色，但一個(gè)核心的問(wèn)題始終懸而未決：在大腦的細(xì)胞層面，是否存在一個(gè)專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)“遺忘”的實(shí)體印跡？遺忘究竟是記憶印跡的消亡，還是被另一種力量所抑制？
2月3日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、清華-IDG麥戈文腦科學(xué)研究院鐘毅教授課題組在《神經(jīng)元》（Neuron）上在線(xiàn)發(fā)表了題為“齒狀回中介導(dǎo)記憶遺忘的印跡細(xì)胞集群的鑒定”（Identification of an engram ensemble mediating memory forgetting in the dentate gyrus）的研究論文。該研究提出了海馬體的“雙印跡”記憶編碼模型：經(jīng)典的Fos印跡細(xì)胞負(fù)責(zé)記憶的提取，而依賴(lài)于另一個(gè)即刻早期基因Npas4的NRAM印跡細(xì)胞則負(fù)責(zé)介導(dǎo)遺忘。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了記憶存儲(chǔ)的單一印跡觀(guān)點(diǎn)，揭示了記憶穩(wěn)定性和靈活性的雙重編碼機(jī)制，并為阿爾茨海默病和自閉癥的認(rèn)知障礙機(jī)制研究提供了全新視角。
研究人員首先關(guān)注了小鼠的單次電擊情境恐懼記憶（one-shock CFC）和新物體位置記憶（NOL），這類(lèi)記憶通常會(huì)隨時(shí)間發(fā)生自然遺忘。利用Fos-TRAP2系統(tǒng)和Npas4-NRAM報(bào)告系統(tǒng)，研究團(tuán)隊(duì)在海馬齒狀回中分別標(biāo)記了學(xué)習(xí)過(guò)程中激活的Fos陽(yáng)性神經(jīng)元群（記憶印跡）和Npas4陽(yáng)性神經(jīng)元群（遺忘印跡）。有趣的是，隨著記憶的自然遺忘，負(fù)責(zé)記憶提取的Fos印跡細(xì)胞群的重激活水平顯著下降，而與此同時(shí)，Npas4印跡細(xì)胞群的重激活水平卻顯著上升。這種此消彼長(zhǎng)的現(xiàn)象暗示了Npas4印跡細(xì)胞群可能在遺忘過(guò)程中扮演著主動(dòng)抑制者的角色。
為了驗(yàn)證這一因果關(guān)系，研究人員利用化學(xué)遺傳學(xué)手段對(duì)這兩群神經(jīng)元進(jìn)行了雙向操控。結(jié)果表明：如果在記憶測(cè)試時(shí)抑制“遺忘印跡”（NRAM ensemble）的活性，原本已經(jīng)遺忘的記憶可以重新提??；反之，如果在記憶清晰時(shí)人為激活這個(gè)遺忘印跡，小鼠的記憶提取表現(xiàn)會(huì)顯著降低。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，操縱遺忘印跡的活性，能夠直接反向調(diào)節(jié)“記憶印跡”（Fos ensemble）的重激活水平。這說(shuō)明，遺忘并不是記憶痕跡的物理抹除，而是通過(guò)激活這一特定的遺忘印跡細(xì)胞群，對(duì)記憶印跡進(jìn)行了功能性的抑制。
那么，是什么分子機(jī)制在調(diào)控這一過(guò)程？研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，Rac1這一著名的遺忘調(diào)控分子主要在NRAM印跡細(xì)胞中發(fā)揮作用。利用光激活型Rac1（paRac1）在NRAM印跡細(xì)胞中特異性激活Rac1足以誘導(dǎo)記憶遺忘。這表明大腦通過(guò)調(diào)控遺忘印跡中的Rac1活性，像開(kāi)關(guān)一樣靈活地決定是提取記憶還是表現(xiàn)為遺忘。
這一全新的雙印跡模型不僅解釋了正常生理?xiàng)l件下的記憶靈活性，更深刻揭示了認(rèn)知障礙疾病的病理機(jī)制（圖1）。
圖1 .“雙印跡”記憶編碼與提取模型
研究團(tuán)隊(duì)在阿爾茨海默?。ˋD）模型小鼠中發(fā)現(xiàn)，早期出現(xiàn)的記憶丟失并非源于記憶編碼的失敗，而是遺忘印跡細(xì)胞的過(guò)度活躍。抑制AD小鼠海馬中的遺忘印跡細(xì)胞群，能夠恢復(fù)其記憶表現(xiàn)。
與之形成鮮明對(duì)比的是，自閉癥模型小鼠（Shank3 KO）的情景恐懼記憶表現(xiàn)出無(wú)法遺忘的特性。進(jìn)一步研究表明，Shank3 的缺失導(dǎo)致神經(jīng)元無(wú)法在學(xué)習(xí)時(shí)誘導(dǎo)Npas4基因的表達(dá)，從而無(wú)法形成遺忘印跡。這種遺忘機(jī)制的缺失，很可能是自閉癥患者表現(xiàn)出認(rèn)知刻板、行為僵化的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。
綜上所述，該研究確立了一個(gè)全新的記憶組織模型：在海馬體中，記憶的存儲(chǔ)與遺忘分別由兩群功能正交的神經(jīng)元群體編碼。這一發(fā)現(xiàn)將主動(dòng)遺忘從分子水平推進(jìn)到了細(xì)胞水平，指出遺忘印跡可能是神經(jīng)疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ『妥蚤]癥）中更關(guān)鍵的認(rèn)知障礙相關(guān)靶點(diǎn)。
此外，這種記憶與遺忘的“正交編碼”機(jī)制，也為新一代人工智能系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提供了生物學(xué)靈感。通過(guò)引入專(zhuān)門(mén)的遺忘單元來(lái)管理冗余信息或抑制過(guò)時(shí)策略，有望顯著增強(qiáng)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在動(dòng)態(tài)環(huán)境中的適應(yīng)能力和持續(xù)學(xué)習(xí)能力。
生命學(xué)院2025屆博士生胡世強(qiáng)為本文的第一作者，鐘毅為本文的通訊作者。清華大學(xué)生命學(xué)院2024屆本科生楊健藩、2022級(jí)本科生尹思琪，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院2022級(jí)本科生鐘藝婕，首都師范大學(xué)燕都學(xué)院2023級(jí)本科生安彥尊，清華大學(xué)生命學(xué)院2022級(jí)博士生郭羽揚(yáng)、2021級(jí)博士生翟紫含為本研究做出了重要貢獻(xiàn)。本研究感謝清華大學(xué)郭增才副教授、空軍軍醫(yī)大學(xué)武勝昔教授、王文挺教授分享的小鼠品系，感謝中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院李乾副教授提供的幫助與建議。
本研究得到了科技創(chuàng)新2030-“腦科學(xué)與類(lèi)腦研究”重大項(xiàng)目（STI2030-Major Projects，2022ZD0204900）、國(guó)家自然科學(xué)基金委創(chuàng)新群體項(xiàng)目（32021002）、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京大學(xué)-清華大學(xué)-北京生命科學(xué)研究所聯(lián)合研究生項(xiàng)目以及清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院等資助。
相關(guān)論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.12.031
供稿：生命學(xué)院
編輯：贠爾茹
審核：黃思南
