清華新聞網(wǎng)2月7日電 天然免疫在抵御外來(lái)病原體感染的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。細(xì)胞焦亡作為細(xì)胞受到外來(lái)病原體感染時(shí)發(fā)生的程序性炎性死亡，對(duì)于機(jī)體抵抗病原體感染和維持穩(wěn)態(tài)來(lái)說(shuō)十分重要。目前，已證實(shí)多種模式識(shí)別受體可響應(yīng)刺激形成炎癥小體，介導(dǎo)細(xì)胞焦亡。其中，NLRP3是NLR家族蛋白的重要組成成員之一。NLRP3的激活分為啟動(dòng)與激活兩個(gè)步驟。在啟動(dòng)階段，NLRP3可以被核轉(zhuǎn)錄因子（Nuclear factor kappa B，NF-κB）或其他轉(zhuǎn)錄因子激活后誘導(dǎo)表達(dá)。在激活階段，NLRP3可以被多種刺激物激活，刺激物包括尼日利亞菌素等細(xì)菌毒素、細(xì)胞外ATP、MSU、膽固醇結(jié)晶和淀粉樣蛋白等顆粒物。NLRP3一旦被激活，會(huì)招募下游蛋白組裝成炎癥小體復(fù)合體，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞焦亡和下游炎癥反應(yīng)。但是，過(guò)度的細(xì)胞焦亡也會(huì)出現(xiàn)炎癥表型，包括臨床上敗血癥后期出現(xiàn)的炎癥因子風(fēng)暴等。因此，細(xì)胞焦亡的調(diào)控也是重要的科學(xué)問(wèn)題。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞發(fā)揮功能的同時(shí)伴隨著代謝改變，代謝小分子也被報(bào)道參與到免疫調(diào)節(jié)的過(guò)程中，免疫與代謝的密切聯(lián)系愈發(fā)受到關(guān)注。
近日，清華大學(xué)藥學(xué)院尹航教授課題組發(fā)現(xiàn)了代謝物乳酸能夠直接乳酸化修飾NLRP3，從而調(diào)控NLRP3炎癥小體激活的新機(jī)制，為免疫系統(tǒng)中小分子代謝產(chǎn)物的免疫調(diào)節(jié)功能提供了新的見(jiàn)解。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究巨噬細(xì)胞焦亡的代謝特征定位到差異代謝物乳酸，系統(tǒng)性研究了乳酸對(duì)巨噬細(xì)胞焦亡的調(diào)控和分子作用機(jī)制。研究分別通過(guò)化學(xué)干預(yù)和基因敲降的方式對(duì)細(xì)胞內(nèi)乳酸生成進(jìn)行調(diào)控，發(fā)現(xiàn)乳酸調(diào)控NLRP3炎癥小體激活介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡而不影響AIM2炎癥小體的激活。在機(jī)制研究上，研究定位到乳酸會(huì)促進(jìn)NLRP3招募下游接頭蛋白ASC和激活，通過(guò)免疫印跡分析發(fā)現(xiàn)NLRP3蛋白存在乳酸化修飾，并且NLRP3與乳酰轉(zhuǎn)移酶AARS2存在相互作用。研究進(jìn)一步通過(guò)質(zhì)譜鑒定到了NLRP3的乳酸化位點(diǎn)并對(duì)這些位點(diǎn)進(jìn)行突變驗(yàn)證以及在巨噬細(xì)胞中進(jìn)行了功能學(xué)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)在Nlrp3-/-的iBMDMs細(xì)胞中穩(wěn)轉(zhuǎn)了K24R和K565R雙突變NLRP3后能顯著抑制NLRP3激活介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，并且能明顯減弱NLRP3的乳酸化程度。隨后在小鼠多菌群感染的疾病模型中，研究團(tuán)隊(duì)也證明了乳酸對(duì)疾病的影響。
圖1.NLRP3乳酸化修飾位點(diǎn)鑒定及功能驗(yàn)證
綜上，該研究發(fā)現(xiàn)糖酵解通路代謝產(chǎn)物乳酸的能夠通過(guò)乳酸化修飾NLRP3，調(diào)控NLRP3炎癥小體的激活以及下游的炎癥反應(yīng)，為免疫系統(tǒng)中小分子代謝產(chǎn)物的免疫調(diào)節(jié)功能提供了新的見(jiàn)解，為焦亡相關(guān)疾病的藥物開(kāi)發(fā)提供新思路和新靶標(biāo)。
圖2.乳酸通過(guò)乳酸化修飾NLRP3調(diào)控巨噬細(xì)胞焦亡
研究成果以“有氧糖酵解通過(guò)NLRP3的乳酸化促進(jìn)NLRP3炎癥小體的激活”（Aerobic glycolysis promotes NLRP3 inflammasome activation via NLRP3 lactylation）為題，于2月4日發(fā)表于《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》（Cell Chemical Biology）。
尹航為論文的通訊作者，藥學(xué)院已畢業(yè)博士劉薇為第一作者。藥學(xué)院2022級(jí)博士生張?zhí)煲缓退帉W(xué)院胡澤平課題組博士后王博弘為本研究提供了重要的技術(shù)支持。本研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)等項(xiàng)目的資助。
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https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2451945626000231?dgcid=author&sessionid=
供稿：藥學(xué)院
編輯：贠爾茹
審核：黃思南
