來(lái)源：鈦媒體 5-25 林志佳
新冠肺炎疫情已進(jìn)入到下半場(chǎng)，全球開(kāi)啟復(fù)工復(fù)產(chǎn)模式。但是，疫情防控仍未到全面結(jié)束時(shí)刻，鐘南山在接受CNN采訪(fǎng)時(shí)警告稱(chēng)，中國(guó)尚未建立起新冠免疫，仍然將面臨新冠第二波疫情的挑戰(zhàn)。
如今，能夠讓疫情盡早結(jié)束的，可能只有新冠特效藥，或者是安全有效的新冠疫苗，讓人類(lèi)處于“群體免疫”狀態(tài)，可有效預(yù)防新冠病毒侵襲。
但目前，面對(duì)新冠病毒這個(gè)人類(lèi)共同的敵人，我們尚未開(kāi)發(fā)出一款新冠特效藥，無(wú)論是法拉匹韋，還是羥氯喹/氯喹，都無(wú)法證明能100%治愈新冠肺炎。因此，人們對(duì)有效疫苗更加翹首以盼。
今年3月30日，知名科學(xué)期刊《Nature》（自然）雜志在線(xiàn)發(fā)表一項(xiàng)關(guān)于新冠病毒的研究，清華大學(xué)全球健康與傳染病研究中心主任張林琦帶領(lǐng)的課題組，歷經(jīng)42天時(shí)間，成功解析了新冠病毒表面刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)（receptor-binding domain，RBD）與人受體ACE2蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，準(zhǔn)確定位出二者的相互作用位點(diǎn)，闡明了新冠病毒刺突糖蛋白介導(dǎo)細(xì)胞侵染的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及分子機(jī)制。
基于這一成果，該團(tuán)隊(duì)從恢復(fù)期患者血清中“捕獲”了可能具有抗病毒能力的中和抗體，對(duì)新冠病毒刺突蛋白的受體結(jié)合區(qū)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，并采用腺病毒載體或以mRNA形式作為疫苗的構(gòu)建方式，研制新冠疫苗。
4月1日，清華大學(xué)科研院副院長(zhǎng)鄧寧在北京市疫情防控工作新聞發(fā)布會(huì)上表示，張林琦團(tuán)隊(duì)研發(fā)的腺病毒疫苗和mRNA抗新冠病毒單克隆抗體藥物取得重要進(jìn)展，已成功分離出200余株具有高效中和能力的抗新冠病毒單克隆抗體及其編碼基因。目前團(tuán)隊(duì)已打通研發(fā)、試驗(yàn)、生產(chǎn)的全鏈條，5月底疫苗和抗體藥物均可進(jìn)入動(dòng)物安全性和有效性試驗(yàn)階段。
腺病毒新冠疫苗研發(fā)的捷報(bào)頻傳，它到底有何優(yōu)勢(shì)？研制新冠疫苗為何這么難？我們有幸與清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，全球健康與傳染病研究中心主任張林琦教授進(jìn)行了專(zhuān)訪(fǎng)交流。
張林琦對(duì)鈦媒體表示，腺病毒疫苗的生產(chǎn)技術(shù)比較成熟，相對(duì)成本也比較低，該路線(xiàn)的疫苗也相對(duì)比較安全，這成為腺病毒疫苗這條路線(xiàn)的最大優(yōu)勢(shì)，它將為未來(lái)疫苗大面積使用提供了一個(gè)比較好的基礎(chǔ)。
張林琦認(rèn)為，疫苗研發(fā)是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，每一步的技術(shù)進(jìn)步，都會(huì)對(duì)整個(gè)疫苗研發(fā)進(jìn)程產(chǎn)生重要影響。新冠疫苗最大的難點(diǎn)是，由于我們對(duì)新冠病毒還了解甚少，因此，在疫苗研發(fā)過(guò)程中，存在一定的不確定性。
他同時(shí)指出，盡管存在難點(diǎn)，但這不妨礙科研人員去做疫苗研究。因?yàn)橐呙缪邪l(fā)是一個(gè)科學(xué)性、探索性很強(qiáng)的科研項(xiàng)目，所以團(tuán)隊(duì)要保持科學(xué)的精神，然后在比較與鑒別條件下，盡快研發(fā)可行性、安全性的新冠疫苗，這是非常重要的。
以下是張林琦教授與鈦媒體之間的專(zhuān)訪(fǎng)實(shí)錄，在不改變?cè)獾那闆r下，鈦媒體進(jìn)行了略微的整理和編輯：
鈦媒體：您的團(tuán)隊(duì)目前在研的疫苗包括腺病毒疫苗和mRNA疫苗，還有蛋白類(lèi)抗體和mRNA單克隆抗體藥物，為何要采用多種路線(xiàn)設(shè)計(jì)？研發(fā)疫苗和藥物有何區(qū)別？
張林琦：這是兩種疫苗策略，醫(yī)療策略。因?yàn)檫@是不同（類(lèi)型）的疫苗，它誘導(dǎo)機(jī)體的效果和能力肯定是不一樣的，所以我們要進(jìn)行比較，找一個(gè)最好的，然后全力推進(jìn)疫苗開(kāi)發(fā)，所以大家都希望能有這種比較，才能有鑒別，主要是這個(gè)原因。
mRNA單克隆抗體藥物主要是以抗體角度來(lái)做的，我們?nèi)匀辉谔剿鳟?dāng)中。但是我們研發(fā)的疫苗還是以腺病毒為主。
鈦媒體：您團(tuán)隊(duì)研究的腺病毒疫苗有哪些優(yōu)勢(shì)？
張林琦：首先，腺病毒疫苗的生產(chǎn)技術(shù)比較成熟，它的相對(duì)成本也比較低，腺病毒疫苗也相對(duì)比較安全，所以我覺(jué)得就這幾個(gè)加在一起的話(huà)，腺病毒疫苗這個(gè)路線(xiàn)，主要為將來(lái)大面積的使用提供了一個(gè)比較好的基礎(chǔ)。
從新冠疫苗整體來(lái)看，安全性、有效性、疫苗的大規(guī)模生產(chǎn)能力，還有臨床注射效果，這幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是非常重要的。所以，若這幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)能夠達(dá)到，將來(lái)才能匯集到更多的人（去安全注射疫苗）。
鈦媒體：采用腺病毒疫苗技術(shù)路徑耗時(shí)較長(zhǎng)，要求高。所以，到目前為止，疫苗研制過(guò)程中最大的難點(diǎn)在什么地方？
張林琦：現(xiàn)在疫苗研發(fā)最大的難點(diǎn)就是，在疫苗研發(fā)過(guò)程中，存在一定的不確定性。這不是說(shuō)，你往這條路上走了就一定能走到終點(diǎn)，因?yàn)橐呙缪邪l(fā)是一個(gè)科學(xué)性、探索性很強(qiáng)的科研項(xiàng)目。所以，我們科研人員都是利用最大的努力，利用我們以前所學(xué)的知識(shí)技術(shù)和智慧，來(lái)力爭(zhēng)新冠疫苗能夠最終研發(fā)成功。
但是，整個(gè)科學(xué)道路肯定不是我往上走一點(diǎn)，就能走通了，他肯定會(huì)在整個(gè)過(guò)程中遇到各種困難，因此，在疫苗研發(fā)方面，我覺(jué)得還是要保持科學(xué)的精神，然后比較、鑒別條件下，盡快能夠研發(fā)出安全的、可行性的疫苗，這是非常重要的。
鈦媒體：疫苗研制需要注意哪些地方？
張林琦：需要注意的地方非常的多。首先，疫苗研發(fā)是一個(gè)紀(jì)要性很高的系統(tǒng)工程。盡管它的結(jié)論肯定是安全性、有效性，但在疫苗研制過(guò)程中，要有疫苗的設(shè)計(jì)、疫苗的生產(chǎn)、疫苗的有效性評(píng)估，在這個(gè)過(guò)程中需要按照國(guó)際的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)行。所以，在疫苗研制的每個(gè)部分，都需要精心打造，并不是說(shuō)“兩點(diǎn)一線(xiàn)”，走捷徑，就可以得到的。
其次，疫苗研發(fā)過(guò)程中要注意“認(rèn)真”二字。認(rèn)真的設(shè)計(jì)、認(rèn)真的執(zhí)行、認(rèn)真的分析，科學(xué)精神是指導(dǎo)整個(gè)疫苗研發(fā)過(guò)程中最重要的基本原則。所以，并不是說(shuō)上了路就一定會(huì)研發(fā)完成，在一開(kāi)始，就要認(rèn)真的按照標(biāo)準(zhǔn)方法規(guī)范化去實(shí)施研究。
最后就是要?jiǎng)?chuàng)新。與時(shí)俱進(jìn)、志勇雙全，才能有可能把一個(gè)從來(lái)沒(méi)有見(jiàn)過(guò)的病毒疫苗研發(fā)成功。
鈦媒體：據(jù)報(bào)道，莫德納（Moderna）所研發(fā)的疫苗沒(méi)有經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過(guò)程，有人說(shuō)是利用之前走同一技術(shù)路線(xiàn)的疫苗動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)作為安全性支持，您認(rèn)為這樣是否可行？
張林琦：我不太確定，因?yàn)槟录{所研發(fā)的疫苗臨床研究還未公布，我們也沒(méi)有聽(tīng)到試驗(yàn)的具體數(shù)字，如果您說(shuō)的消息是事實(shí)的話(huà)，一定是在大疫情急需情況下進(jìn)行的。
盡管采用這種特殊政策和實(shí)施方法，但無(wú)論如何，新冠疫苗最終都要落到人體上評(píng)估，這方面的安全性和免疫原性是十分重要的。
（注：該專(zhuān)訪(fǎng)是在5月17日晚進(jìn)行的，當(dāng)時(shí)莫德納并沒(méi)有發(fā)布臨床研究結(jié)果。專(zhuān)訪(fǎng)次日，莫德納發(fā)布了疫苗臨床早期數(shù)據(jù)報(bào)告，結(jié)果顯示，I期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)良好，所有患者均產(chǎn)生抗體。此前，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理及實(shí)驗(yàn)醫(yī)藥系研究副教授張洪濤接受媒體采訪(fǎng)時(shí)表示，美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為，莫德納所研制出的mRNA疫苗，此前走過(guò)類(lèi)似的安全性實(shí)驗(yàn)，即可用同一個(gè)技術(shù)路線(xiàn)的疫苗數(shù)據(jù)來(lái)作為安全性支援，因此他們跳過(guò)了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過(guò)程，直接在3月16日啟動(dòng)人體臨床實(shí)驗(yàn)。）
鈦媒體：我們之前曾和研制刺突S蛋白的論文作者杰森·麥克萊倫（Jason S.McLellan）博士進(jìn)行交流，他提到新冠病毒會(huì)發(fā)生潛在的輕微低質(zhì)變異情況。您是否發(fā)現(xiàn)新冠病毒有低水平的變異情況？
張林琦：現(xiàn)在還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的變異情況。
鈦媒體：由于流感病毒每隔幾年就會(huì)發(fā)生變異，產(chǎn)生新的毒株，只有每年生產(chǎn)新疫苗才能提供保護(hù)。而且，疫苗也存在脫靶現(xiàn)象，我想知道，研制新冠病毒疫苗是否也會(huì)存在進(jìn)行的更新策略？
張林琦：病毒想任何變化，它（疫苗更新）一定要有功能性的結(jié)果，如果病毒的變異對(duì)其功能沒(méi)有明顯影響的話(huà)，我認(rèn)為，沒(méi)有必要去像流感疫苗那樣每年都換。其實(shí)這還是一個(gè)逐漸變化的過(guò)程，目前我們還沒(méi)有看到明顯的突變情況。
另外，我們也沒(méi)有研制出完全成功的新冠疫苗，所以不太能把這件事想的特別周到，或者要考慮這種情況，如果這種情況出現(xiàn)了，我們才能去研究這種變異是否可以導(dǎo)致一些免疫識(shí)別、免疫應(yīng)答變得不一樣，然后再去決定它是不是要更換。
因此，這是一個(gè)后續(xù)的（疫苗更新）問(wèn)題，現(xiàn)在，我們希望重點(diǎn)把疫苗研發(fā)做好，這是非常重要的。
鈦媒體：現(xiàn)在大家對(duì)新冠疫苗研發(fā)時(shí)間比較關(guān)注，目前各國(guó)都在加速開(kāi)發(fā)疫苗，說(shuō)是最快12個(gè)月或者18個(gè)月，但一般流感或病毒疫苗都是幾十年才成功，那么新冠病毒疫苗能這么快成功嗎？如此迅速研發(fā)出來(lái)，最大的原因是什么？
張林琦：主要是科學(xué)的進(jìn)步、整個(gè)研發(fā)過(guò)程的這種高效提速，以及相互配合?？茖W(xué)技術(shù)進(jìn)步是改變?nèi)祟?lèi)戰(zhàn)勝疾病的最有效武器。
整個(gè)疫苗研發(fā)是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，每一步的技術(shù)進(jìn)步，都會(huì)對(duì)整個(gè)疫苗研發(fā)進(jìn)程產(chǎn)生重要影響。
鈦媒體：目前世衛(wèi)組織稱(chēng)有118個(gè)疫苗研發(fā)項(xiàng)目，多個(gè)國(guó)家都參與其中，您認(rèn)為中美是否是疫苗項(xiàng)目中最具競(jìng)爭(zhēng)力的研制國(guó)？
張林琦：從整體來(lái)講是的。但這不僅僅是中美兩國(guó)，像賽諾菲是一家法國(guó)的公司，還有比利時(shí)、荷蘭等的新藥公司，研發(fā)能力也非常的強(qiáng)。
鈦媒體：其實(shí)我們注意到，現(xiàn)在有很多國(guó)家通力合作一起研發(fā)的新冠疫苗項(xiàng)目，這種類(lèi)型的研發(fā)，和我們單獨(dú)去研發(fā)，是否有區(qū)別？
張林琦：這個(gè)沒(méi)有什么區(qū)別，中國(guó)可以跟中國(guó)自己的做，也可以跟別人一起做，這取決于他們之間的優(yōu)勢(shì)是否互補(bǔ)，又是否會(huì)產(chǎn)生相互信任，是否有之前合作經(jīng)驗(yàn)等。
這不僅僅是一個(gè)自己愿意做，或是希望和別人去做的想法，更多的還是和整體優(yōu)勢(shì)、想法、研發(fā)策略有關(guān)。
鈦媒體：中國(guó)的疫情現(xiàn)在控制得比較好，那么如果沒(méi)有大的疫情的話(huà)，疫苗的臨床三期是不是就很難做？是否會(huì)存在疫苗因?yàn)槿梭w試驗(yàn)受阻而停擺？
張林琦：疫情沒(méi)了，有效性就比較難評(píng)估了，在這種情況下，有兩種解決辦法。一個(gè)辦法就是到國(guó)外去做臨床三期，可能有公司或者研究人員已經(jīng)在國(guó)外布局。另外一種辦法是不在現(xiàn)場(chǎng)做，可以拿一些替代指標(biāo)，我們也可以基于替代指標(biāo)來(lái)有條件批準(zhǔn)上市。這就要跟監(jiān)管部門(mén)溝通。
新冠疫苗研發(fā)一定要持續(xù)下去。并不是說(shuō)疫情沒(méi)了就不做了。
鈦媒體：您能否可以具體說(shuō)一下，如何去做替代指標(biāo)？
張林琦：如果說(shuō)疫苗能在體內(nèi)誘導(dǎo)出比較好的免疫反應(yīng)，可以拿一些免疫反應(yīng)的指標(biāo)，來(lái)作為疫苗是否有效的（方法）。當(dāng)然，這種方案可能還需要審評(píng)專(zhuān)家，或監(jiān)管部門(mén)認(rèn)可。
因?yàn)椋目钜呙绲降渍T導(dǎo)了什么樣的保護(hù)性抗體，以及疫苗和哪些指標(biāo)有關(guān)，這還是很重要的科學(xué)問(wèn)題。在一切問(wèn)題都沒(méi)解決之前，都需要跟審評(píng)專(zhuān)家、監(jiān)管部門(mén)、藥企等進(jìn)行溝通和評(píng)估。
（注：2019年12月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《預(yù)防用疫苗臨床可比性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，其中提及，對(duì)于大多數(shù)免疫原性與臨床保護(hù)效力相關(guān)性明確的疫苗，可采用免疫原性作為有效性評(píng)價(jià)替代終點(diǎn)，借助可靠的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法并確定合理的臨床有效性判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行可比性判斷。在缺少可靠的免疫原性替代終點(diǎn)時(shí)，通常應(yīng)進(jìn)行臨床保護(hù)效力試驗(yàn)，無(wú)法提供保護(hù)效力試驗(yàn)時(shí)應(yīng)闡明理由，并提供支持注冊(cè)的其他證據(jù)。若有明確的長(zhǎng)期保護(hù)性替代終點(diǎn)和應(yīng)答水平，原則上應(yīng)以此作為主要終點(diǎn)和判定標(biāo)準(zhǔn)。）
鈦媒體：未來(lái)中國(guó)的新冠疫苗研制成功，但屆時(shí)疫情可能基本結(jié)束。因長(zhǎng)春長(zhǎng)生疫苗、山東疫苗非法經(jīng)營(yíng)事件，部分人可能對(duì)疫苗存在懷疑態(tài)度，從免疫科學(xué)、公共健康角度看，如何去說(shuō)服這些正常人去注射疫苗？
張林琦：從免疫科學(xué)角度看，這需要大家對(duì)于疫苗有深刻認(rèn)識(shí)，對(duì)抗擊病毒有積極愿望?？茖W(xué)的實(shí)驗(yàn)、科學(xué)的結(jié)論都在一定程度上展示出來(lái)了，如果大家相信科學(xué)，相信疫苗具有保護(hù)性的話(huà)，就應(yīng)該去接種。
從公共健康角度來(lái)看，我們每個(gè)人從小就注射疫苗，這對(duì)我們一生的健康保護(hù)，起到了極其重要的作用。在過(guò)去一百多年來(lái)，中國(guó)在公共健康領(lǐng)域取得了驕人的成績(jī)，其中就有疫苗接種的功勞。它起到了重要作用，它提高了中國(guó)人的健康水平。
如果大家忽略這方面的成績(jī)，而漠視這些疫苗帶來(lái)諸多好處的話(huà)，我覺(jué)得大家可能太不相信科學(xué)了。
當(dāng)然，這還需要社會(huì)進(jìn)行更多的宣傳與教育。但我認(rèn)為，作為一名具有常識(shí)的普通老百姓，如果自己的生命安全受到病毒的威脅，他一定會(huì)去接受疫苗接種。
（注：2017年11月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通報(bào)，在抽檢中發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)春長(zhǎng)生百白破疫苗效價(jià)指標(biāo)不達(dá)標(biāo)，長(zhǎng)春長(zhǎng)生被罰款258.40萬(wàn)元人民幣。2018年7月，國(guó)家藥監(jiān)總局通報(bào)長(zhǎng)春長(zhǎng)生狂犬病疫苗生產(chǎn)記錄造假，此后，中國(guó)證監(jiān)會(huì)對(duì)長(zhǎng)生生物進(jìn)行立案調(diào)查，最終從A股摘牌。這一事件震驚全國(guó)，長(zhǎng)生疫苗造假成為新中國(guó)歷史上最大的一起疫苗造假事件。）
鈦媒體：長(zhǎng)久以來(lái)，美國(guó)的流感疫苗研發(fā)、技術(shù)、銷(xiāo)售都較出色。從科研角度看，中美疫苗研發(fā)距離在哪里？
張林琦：這個(gè)問(wèn)題是很客觀(guān)。因?yàn)楝F(xiàn)在中國(guó)有自己的新冠疫苗策略，而且公開(kāi)了疫苗研究進(jìn)程。不管是腺病毒疫苗，還是核酸疫苗，都已經(jīng)展示出了很好的安全性，目前也進(jìn)行了II期臨床評(píng)估，進(jìn)程還是很快的。另一方面，美國(guó)疫苗進(jìn)展也非?？欤栽谶@個(gè)方面，我們以科學(xué)家的眼光看，還都是拭目以待的。
另外，在真正疫苗標(biāo)桿、標(biāo)準(zhǔn)上，包括它的安全性、有效性、大規(guī)模產(chǎn)能性、以及疫苗的可及性，這幾個(gè)方面誰(shuí)能跑的快，肯定誰(shuí)就做的最好。
我們一定要清楚，剛才提到的疫苗（大規(guī)模產(chǎn)能性）、可及性，是一個(gè)非常重要的標(biāo)準(zhǔn)。
因?yàn)檠芯砍龅囊呙?，不是為少?shù)人服務(wù)的，而是為大多數(shù)（更多）老百姓服務(wù)的。你的產(chǎn)能達(dá)不到，受眾只是一部分人，這不是我們研究疫苗的初衷。所以，我們應(yīng)該對(duì)疫苗采取一個(gè)開(kāi)放的態(tài)度，為廣大老百姓服務(wù)的態(tài)度，才能把這件事最后做到位。
鈦媒體：有沒(méi)有100%確定可抑制新冠病毒的疫苗？
張林琦：不能。凡事100%的，全是不靠譜的事情。我們應(yīng)該以科學(xué)的態(tài)度，來(lái)對(duì)待我們研究的每一步過(guò)程，以科學(xué)、客觀(guān)的態(tài)度來(lái)分析研制疫苗成果，這才是科學(xué)精神。
（注：美國(guó)加州圣迭戈一家生物科技公司索倫托（Sorrento）于5月15日宣布，該公司的科研團(tuán)隊(duì)找到了一種“可以100%阻斷新冠病毒侵入健康人體細(xì)胞的抗體”，被命名為STI-1499，在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中可以100%抑制新冠病毒侵入健康人體細(xì)胞，該公司正向美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）申請(qǐng)緊急批準(zhǔn)。索倫托公司的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官（CEO）季紅?。℉enry Ji)表示，這是一種“100%有效”的“治療方案”。但科技網(wǎng)站TechCrunch警告稱(chēng)，目前在抗擊新冠病毒過(guò)程中，沒(méi)有100%的“靈丹妙藥”。）
編輯：李華山
